دانشمندان با مشاهده دقیق آنزیم تلومراز با رزولوشن اتمی، به درک عمیقی از این آنزیم رسیدند و این میتواند منجر به طراحی داروهای هدفمند برای درمان سرطان شود.
سرطان، بیماریهای مربوط به پیری و سایر بیماریها دارای ارتباط نزدیک با آنزیمی به نام تلومراز هستند. پژوهشگران UCLA در ژورنال Cell گزارشی در مورد مشاهدهی دقیق این آنزیم و رسیدن به درک عمیقی در مورد آن منتشر کردهاند.جولی فیگون استاد بیوشیمی دانشکدهی UCLA میگوید:
اکنون ما نهتنها میتوانیم شکل این آنزیم را ببینیم بلکه نحوهی تعامل اجزای داخل آن را نیز میبینیم. ما مرحله به مرحله نزدیکتر میشویم و جزئیات بیشتر و بیشتری را مشاهده میکنیم. این اطلاعات در طراحی داروهای هدفمند که بخشهای خاصی از این آنزیم را مورد هدف قرار میدهند، مفید است.
پژوهشگران میگویند علاوه بر جزئیات بسیار دقیقی که تاکنون در مورد هسته کاتالیستی تلومراز قابل مشاهده نبوده، این نخستین بار است که آنها توانستهاند آنزیم تلومراز را طی فرایند ساخت DNA مشاهده کنند.
تصویری از هسته کاتالیستی آنزیم تلومراز
لوکاس سوزاک، یکی از نویسندگان مقاله، میگوید:
برای اولین بار ما دارای طرحی از تلومراز هستیم. ما میدانستیم برخی از بیماران دارای جهشهای تلومرازی هستند؛ ولی درمورد اینکه چگونه تلومراز آنها خوب کار نمیکرد، چیزی نمیدانستیم. اکنون ما میتوانیم بگوییم مشکل در کدام بخش از تلومراز است و احتمالا میتوانیم بفهمیم چرا این آنزیم گاهی خوب عمل نمیکند. برای درمان یک بیماری، نخست باید محل بروز مشکل را پیدا کنیم و اکنون این موضوع ممکن شده است. البته هنوز قدمهای دیگری نیز در این مسیر لازم است برداشته شود.
وظیفهی اصلی آنزیم تلومراز حفظ DNA در تلومرها است. تلومرها ساختارهایی در انتهای کرموزومهای انسانها هستند. زمانی که تلومراز فعال نباشد، با هر تقسیم سلول، تلومر کوتاهتر میشود. وقتی این اتفاق بیفتد، تلومرها در نهایت بهقدری کوتاه میشوند که تقسیم سلول متوقف میشود یا سلول میمیرد. ساختار تلومر در شکل زیر نشان داده شده است.
فیگون میگوید:
سلولهایی که دارای فعالیت غیر طبیعی تلومراز هستند، میتوانند بهطور مداوم کلاهکهای کرموزومی (تلومرها) خود را بازسازی کنند و نمیمیرند. البته با گذشت زمان این موضوع زیانآور است؛ زیرا اشتباهات DNA تجمع مییابند و سلول آسیب میبیند. تلومراز به خصوص در سلولهای سرطانی فعال است که این امر موجب رشد و انتشار سرطان میشود.
گروه پژوهشی فیگون مطالعه را با استفاده از میکروارگانیسمهای تکسلولی تتراهایمنا ترموفیلیا که در دریاچههای آب شیرین زندگی میکند، ادامه دادند. اجزای تلومراز در این موجود بهخوبی شناخته شده و این همان موجودی است که در آن اولین بار تلومراز و تلومرها کشف شدند. هسته کاتالیستی مرکزی تلومراز در تمام موجودات از جمله انسان مشابه با همدیگر است. تلومراز حاوی یک واحد اختصاصی رونوشتبرداری معکوس (ترانس کریپتاز) یا گروهی از پروتئینها است که دارای چهار بخش و چندین زیر واحد هستند. در این مطالعه دانشمندان یک زیر واحد بزرگ به نام TRAP را در اینآنزیم شناسایی کردند که تاکنون مورد مطالعه قرار نگرفته بود.
نحوهی عمل آنزیم تلومراز
بهجای کپی کردن از DNA به RNA (معمولا این DNA است که RNA را میسازد و در نهایت پروتئین ساخته میشود)، آنزیم رونوشتبردار معکوس از RNA برای ساخت DNA استفاده میکند؛ چیزی که درمورد ترانس کریپتاز ویروس HIV که جایگاه هدف بسیاری از داروها است، بهخوبی شناخته شده است. درحالیکه دیگر ترانس کریپتازها میتوانند هر توالی دلخواه RNA را کپیبرداری کنند و از روی آن DNA بسازند، ترانس کریپتاز تلومراز فقط یک توالی خاص شش نوکلئوتیدی از RNA را کپی میکند و این کار را بهصورت مکرر برای ایجاد یک زنجیرهی بلند DNA انجام میدهد. نوکلئوتیدها واحدهای ساختاری DNA و RNA هستند. TRAP دارای نقشی حیاتی در اضافه کردن قطعات کوچک DNA به انتهاهای کروموزمها هستند؛ برای اینکه از کوتاه شدن کروموزومها در اثر تقسیم سلول، جلوگیری کنند. پژوهشگران برای نخستین بار ساختار، شکل و اهمیت TRAP و منطقهای که این ساختار با آن در تعامل است، را گزارش کردند.
فیگون میگوید:
مقالههای مرتبط:
لذت علم آن لحظهای است که شما نخستین فردی هستید که پدیدهی مهمی را میبینید. من به یاد میآورم وقتی به این ساختار نگاه میکردیم، با خودمان فکر میکردیم که توانستهایم قطعهی مهمی از این پازل را پیدا کنیم.
این گروه پژوهشی در حال مطالعه درمورد نحوهی تعامل و ارتباط این مناطق آنزیمی با هم هستند. در مطالعهای در سال ۲۰۱۵ که در ژورنال Science منتشر شد، فیگون و همکارانش موقعیت بخش مهمی از این ساختار را که TEN نامیده میشد، گزارش کردند. اکنون پژوهشگران ساختارهای TEN و TRAP و اینکه آنها چگونه با هم و با RNA تلومراز در تعاملاند، تشریح میکنند. بر اساس گزارش پژوهشگران در ژورنال Cell، بسیاری از جهشهایی که دانشمندان آنها را مربوط به منطقهی TEN تلقی کرده بودند، در واقع جهشهایی هستند که در فرایند تعامل TEM و TRAP اختلال ایجاد میکنند.
این اولین بار است که پژوهشگران موفق به مشاهدهی تلومراز حین فرآیند ساخت DNA، شدهاند. پژوهشگران از تلومراز بالافاصله پس از اینکه یک نوکئوتید را به رشته در حال طویل شدن DNA در هسته کاتالیستی، اضافه کرد، تصویربرداری کردند (هسته کاتالیستی متشکل از ترانس کریپتاز تلومراز و یک RNA است).
دستآوردهای این پژوهش برای مبارزه با سرطان چیست؟
سلولهای سرطانی به تولید مثل خود ادامه میدهند و برای اتفاق افتادن این عمل، تلومراز آنها باید بسیار فعال باشد؛ چیزی که در مورد سلولهای سالم صدق نمیکند. برای کاهش فعالیت تلومراز باید بدانیم چگونه فعالیت این آنزیم را هدف قرار دهیم. پژوهش جدید این هدف را با یافتن سرنخهایی از مکانهایی که باید مورد هدف قرار گیرد، به واقعیت نزدیکتر میکند.
سوزاک میگوید:
ما به درک دقیقی از نحوهی عمل تلومراز و چگونگی همکاری اجزای آن رسیدیم. هر کدام از این تعاملات میتواند نقطهی هدفی باشد و احتمالا میتواند موجب اختلال یا پیشرفت در عملکرد تلومراز شود. در این میان، داشتن دقت بسیار مهم است؛ ضربه زدن ساده به تلومراز تنها با یک چکش کافی نیست. تلومراز در بسیاری از موجودات، آنزیم مرکزی و بسیار منحصربهفردی است. حالا ما مکانهایی برای هدف داریم.
دانشمندان از تکنولوژی میکروسکوپ الکترونی کرایو استفاده کردند؛ این فناوری آنها را قادر میسازد آنزیم را با جزئیات فوقالعادهای ببینند و از مدلسازی کامپیوتری برای تفسیر دادههایشان استفاده کنند. این تیم پژوهشی دارای متخصصانی از رشتههای مختلفی همچون بیوشیمی، زیستشناسی مولکولی، بیولوژی محاسباتی و بیوفیزیک است.
